שישי 18 באוגוסט 2017
ידיעות אחרונות
צילום : ידיעות אחרונות
24 שעות • 17.09.2016
מקדימים תרופה לסרטן
עד לא מזמן קיבלו כל חולי הסרטן טיפול מאותו סוג. היום, בזכות הפיצוח הגנטי, יכולים הרופאים להתאים לחלק גדול מהחולים טיפול שמותאם להם אישית. עוד מוקדם לשמוח, אבל כבר עכשיו עובדים החוקרים על חיסון שימנע מראש חלק מהגידולים
יהודה שוחט

רבקה ש' שכבה במחלקה האונקולוגית במרכז הרפואי שיבא בתל השומר, אחרי טיפול כימותרפי אגרסיבי במיוחד, כשמולה היא ראתה לפתע את אחת הרופאות מעבירה סיור לסטודנטים. "זו", אמרה הרופאה והצביעה עליה, "כבר אין מה לעשות איתה. היא אחרי שלושה סבבים של כימותרפיה, והגידול חוזר בכל פעם". זמן לא רב לאחר מכן, באפריל 2013, הגיעו לביתה של רבקה ש' נציגים מבית החולים, כדי לשוחח איתה על האפשרות לארגן עבורה הוספיס בבית. מבחינתם היא כבר הגיעה לסוף הדרך, וכעת נותר רק לנסות להפחית את הסבל עד יומה האחרון שיגיע בקרוב.

 

קצת יותר משלוש שנים חלפו מאז, ורבקה עדיין איתנו. ולא רק שהיא איתנו, הגידול הולך ונסוג. למודת ניסיון, היא בוררת מילים בזהירות, אבל השורה התחתונה כרגע אופטימית. "כבר הייתי במצב של לקראת הסוף ממש", היא אומרת, "והנה, אני חיה. התרופה, והבדיקה שבזכותה בכלל הגעתי לזה, הצילו את חיי".

 

לתרופה שמקבלת רבקה קוראים בשלב זה "בי־ג'י־398", על שם הניסוי שבו היא משתתפת בבית חולים בבוסטון. ומה שמיוחד בתרופה הזאת זו העובדה שהיא מטפלת ספציפית בשינוים הגנטיים שחלו בגידול הספציפי שלה. כלומר, זו תרופה שמתאימה בדיוק לסוג הסרטן הספציפי שלה, או יותר נכון להתפתחות הספציפית של הגידול שאיים לסיים את חייה.

 

אילו רבקה הייתה באותו מצב בדיוק לפני עשר שנים, סביר להניח שהיא כבר לא הייתה איתנו. ואילו הגידול היה מתפתח, נניח, בעוד עשר שנים: ייתכן שכל סבבי הכימותרפיה היו נחסכים. להתפתחות האדירה הזאת קוראים "רפואה מותאמת אישית", תוצאה של מחקר יוצא דופן שמתקדם בקצב מסחרר, בכל רחבי העולם. מחקר שבמסגרתו היא גם ביצעה את הבדיקה הגנומית, שבזכותה התברר שהגנטיקה של הסרטן שלה מתאימה למחקר שבדיוק החל בבית חולים בארצות־הברית.

 

צילום: שאטרסטוק
צילום: שאטרסטוק

 

 

הרפואה המותאמת אישית משנה, ועוד צפויה להפוך לחלוטין, את כל מה שאנחנו יודעים על הפרוטוקולים הרפואיים. בעיקר בתחום האונקולוגי, אבל לא רק בהם. אם עד היום התאימו הרופאים טיפול לחולים על פי פרוטוקול רפואי קבוע, מבוסס על הצלחה סטטיסטית באלפי חולים, הרי שכבר היום ייתכן מאוד שארבעה חולים באותה מחלה קטלנית יקבלו כל אחד טיפול שונה, על פי השינויים הגנטיים בגופם, וגם על פי השינויים הגנטיים בגידול עצמו.

 

"העניין הוא שהרפואה עד היום נשענת על מחקר אמפירי. כלומר, מחקר של אוכלוסיות", מסביר פרופ' רענן ברגר, מנהל המכון האונקולוגי במרכז הרפואי שיבא תל השומר. "אתה לוקח אוכלוסייה של מטופלים מסוימים, בודק תרופה אחת מול תרופה אחרת, ורואה שסטטיסטית יש יתרון לתרופה אחת על התרופה השנייה. כאונקולוג, אני מבין מזה שהסיכויים של מטופל יותר טובים אם יקבל תרופה אחת ולא את השנייה, אבל אני לא יכול לדעת אם זה יעזור למטופל הספציפי שמולי, כי ייתכן שדווקא הוא יגיב פחות טוב לתרופה".

 

מכיוון שרבים מהגידולים הסרטניים כבר מופו גנטית, וידוע שמוטציות מסוימות עשויות לגרום להם להתשפט בגוף, הרי שניתן בעצם לדעת מראש האם תינוק או תינוקת נושאים את אותן מוטציות וצפויים לחלות בבגרותם. הסוגיה הזאת מעלה שאלות אתיות משמעותיות, משום שכבר היום בהפריה חוץ גופית ישנם הורים שבוחרים שלא להחזיר לרחם עוברים שבהם נמצאו אותן מוטציות שעלולות לגרום לסרטן. טכנית כבר אפשר לגלות מוטציות כאלה — שגורמות גם למחלות אחרות — גם בעוברים שנמצאים בתוך הרחם, ואז תעלה השאלה הדרמטית: האם לגיטימי להפסיק הריון, רק משום שיש סיכוי של 50% שהילד יחלה בסרטן כשיגיע לגיל 40? או האם לגיטמי לסיים את חייו של עובר שצפוי לחלות, למשל, בסיסטיק פיברוזיס?

 

הקרנה מסוכנת

 

מכשיר אמ.אר.איי | צילום: דני מכליס
מכשיר אמ.אר.איי | צילום: דני מכליס

 

 

סוגיית הפרוטוקולים הופכת כבר בימים אלה לכאב ראש משמעותי עבור הרופאים. אם פעם כל חולי הסרטן מאותו סוג קיבלו כולם את אותו טיפול, הרי שכיום מתברר שיש חולים שדווקא הטיפול המוכר עלול להזיק להם — ומדובר בפתח לתביעות רשלנות עתידיות. "נניח שמישהי נולדה עם נטייה אישית לחלות בסרטן בשל שינוי בגן שנקרא פי־53", מסבירה פרופ' תמי פרץ, מנהלת מכון שרת לאונקולוגיה בבית החולים הדסה עין כרם. "זו תסמונת יחסית לא שכיחה אבל מוכרת, שאחד המאפיינים שלה זו רגישות מאוד־מאוד גבוהה לקרינה. כלומר, אנחנו יודעים שאישה שיש לה את התסמונת הזאת, אסור בשום מצב לטפל בה באמצעות הקרנות, והיא צריכה לעבור כריתה מלאה. בעצם, הפרוטוקול הרפואי, כלומר הטיפול המקובל, מזיק לאישה כזאת ומסכן את חייה. עד לשנים האחרונות, זה מה שהיה קורה".

 

ישנם, בעצם, שני בסיסים לסיפור הגנטיקה והסרטן. "הראשון הוא המבנה הגנטי שאדם נולד איתו", אומרת פרופ' פרץ. "אנחנו יודעים היום שיש מצבים שאדם נולד עם נטייה לחלות בסרטן ויש לזה השלכות על הטיפול. למשל תסמונת לינץ', שהמאפיין שלה הוא נטייה תורשתית לחלות בסרטן המעי הגס, ועלייה בסיכון לחלות בסרטן הרחם. במקרים כאלה אנחנו יודעים שהטיפול השגרתי — כריתה חלקית — לא מספיק. ולאדם כזה אנחנו מציעים כריתה נרחבת יותר של המעי. עוד דוגמה: לאישה שנולדה עם תסמונת BRCA, שהמשמעות שלה היא שבדרך כלל בסביבות גיל 38־40 היא תחלה בסרטן השד או השחלה — אנחנו ממליצים לעבור כריתה מונעת".

 

היכולת לגלות בשלב כל כך מוקדם מוטציות גנטיות שיגרמו לסרטן, מעלה שאלות אתיות. "קודם כל, מה יעזור לאדם לדעת היום, שבעוד כך וכך שנים הוא עלול לחלות?" תוהה פרופ' פרץ. "אולי זה סתם יכניס אותו ללחץ. יותר מזה, היום יש לנו את האפשרות לעשות את האבחנה טרום לידה, ונשים שיש להן את הגן הזה עושות את הבדיקה ובוררות החוצה את העוברים שנושאים את הגן".

 

עוד כמה שנים, עם התפתחות המחקרים, ייתכן מאוד שמה שנראה כמו מדע בדיוני בסרט "גטקה" יהפוך למציאות: הורים יוכלו להנדס לעצמם ילדים מושלמים. בינתיים, זה עובד בבחירת עוברים נקיים ממוטציות גנטיות ספציפיות. "ברמה האישית אני לא מתלהבת מזה, כי סרטן זה לא תסמונת דאון ויש היום טיפולים יעילים לסרטן", אומרת פרופ' פרץ. "מצד שני האפשרות קיימת וזמינה ואנחנו, הרופאים, לא אלוהים. אישה שרוצה לעשות את הבדיקה ולבחור עוברים — עושים את זה עבורה, ואנחנו מהראשונים בארץ ובעולם שמבצעים את הפרוצדורה".

 

החלק השני והמרתק לא פחות של המחקר הגנטי, נוגע לשינויים שמתרחשים בגידול עצמו, ושאליהם מותאמות תרופות ספציפיות — אותן תרופות ביולוגיות. "בשנים האחרונות גילו שהגידולים הסרטניים עוטים על עצמם מעין מסכה שמונעת מהמערכת החיסונית לפעול נגדם, ותרופות ביולוגיות מסוימות בעצם מסירות את המסך ומאפשרות למערכת החיסון לפעול נגד הגידול", אומר פרופ' ברגר. "יחד עם השיפור ביכולת האבחון בזכות טכנולוגיות מתקדמות, אנחנו מגיעים לעולם חדש שבו כבר לא נותנים לכולם את אותו טיפול, אלא מנסים להתאים לכל חולה את הטיפול שמתאים לביולוגיה של המחלה שלו".

 

כבר היום, אומר פרופ' ברגר, אפשר לקחת רקמה ממטופל, לשלוח אותה לבדיקה גנומית ולקבל תשובה על מאות גנים שרלוונטיים פחות או יותר למחלה שלו. "אני מעריך שבתוך שנה או שנתיים כבר נדע את כל הגנים הרלוונטיים", הוא אומר, "אבל בטווח הקרוב עדיין תהיה בעיה: אחרי שתקבל את האינפורמציה לא תדע מה לעשות איתה. מכיוון שתקבל בהרבה מקרים מידע על שינויים גנטיים שעדיין אין להם תרופה, וגם מכיוון שאפילו אם תהיה תרופה — יהיה קשה להשיג אותה. יש לנו עוד תהליך ארוך, שבסיומו לא רק נבין את המנגנונים אלא גם נדע איך להשתמש במידע לטובת המטופל שלנו".

 

זה נוגע רק לסרטן?

 

"תיאורטית, אם מטופל חולה במחלה ראומטית ואתה יודע מה המנגנון שגרם לה — אתה יכול לפצח את המנגנון ולהתאים טיפול. או דיכאון: נניח שנגלה את המנגנון שגורם לו, נוכל לפתח תרופה ביולוגית מותאמת אישית לדיכאון, ואנחנו יודעים שיש מיליונים בעולם שסובלים מדיכאון וישמחו לתרופה מדויקת. זו באמת תקופה מדליקה, סוערת ומרתקת, וגם קשה יותר עבור הרופאים".

 

טיפול אחר טיפול

 

הסיפור של רבקה, בת 65 ואמא לשניים, מתחיל בינואר 2011, כשהגיעה לתל השומר עם כאבים עזים בבטן. "נתנו לי זריקות וולטרן ומורפיום, עשו אולטרה־סאונד ואמרו שיש חשד לאבנים בכליות", היא משחזרת. "למחרת שוב כאבים, הפעם הגעתי למוקד של מכבי. גם שם לא מצאו כלום באולטרה־סאונד".

 

רק כעבור כמה ימים, כשהחלו דימומים, ביקשה רבקה לערוך בדיקת סי־טי ובה התגלה כי יש לה גידול בכליה השמאלית. ההמלצה: כריתה וכימותרפיה. אחרי הכריתה וטיפולים כימותרפיים שנמשכו חצי שנה, רבקה חזרה לעבודתה כמורה לחקלאות. חצי שנה לאחר מכן היא הגיעה לבדיקת סי־טי לצורך ביקורת, "ואז גילו שהגידול חזר, הפעם למיטת הכליה". שוב הקרנות וכימותרפיה במשך חצי שנה, ושוב בדיקת סי־טי. "הפעם התברר שהגידול עבר לבלוטת הלימפה בצוואר", נזכרת רבקה. "נותחתי, עברתי ביופסיה ואז התברר שהתאים הסרטניים בלימפה, הם אותם תאים סרטניים שהיו לי בכליה".

 

בשלב הזה שמעה רבקה על בדיקה בשם "פאונדיישן וואן", שממפה את השינויים הגנטיים בסרטן, וביקשה לעשות אותה על אף שאינה בסל התרופות ועלותה יקרה. "לקחו חלק מהביופסיה ובינתיים גיסי ועוד אונקולוג המליצו לי לנסוע לארצות־הברית", ממשיכה רבקה. "נפגשתי שם עם שני רופאים, חזרתי לארץ ואחרי חודש התחילו לצמוח לי כדורי פינג־פונג באזור הניתוח. עברתי סבב כימותרפיה אגרסיבי ואחר כך סדרה של 10 הקרנות — אחרי השביעית הלך לי הקול. כלום".

 

ואז הגיעו התשובות של פאונדיישן וואן. "ישבנו אצל ד"ר ברגר, כשגילינו בזכות הבדיקת שב'דנה פרבר' בבוסטון יש מחקר קליני שעוסק במוטציה הגנטית הספציפית של תאי הסרטן שלי", היא אומרת. "כבר באותו שבוע הגעתי לבוסטון, ואחרי שנמצאתי מתאימה התחלתי לקבל את הכדורים ולהיות תחת מעקב צמוד של האף־די־איי (מנהל המזון והתרופות האמריקאי)".

 

התוצאות, עד כה, מרשימות. "הכדור משפיע טוב מאוד על הגידול", היא אומרת. "יש תופעות לוואי, אבל אני לומדת לחיות איתן. הכי חשוב שהכדורים האלה משאירים אותי נושמת. הגידול נסוג. בינתיים אני חייבת להמשיך במחקר, עד שהאף־די־איי יאשר את התרופה. היום כבר יש את המחקר הזה גם בתל השומר, אבל התחלתי באמריקה ולכן אני צריכה לסיים שם. לי חשוב בעיקר שמטופלים יידעו על האפשרות לבצע את הבדיקה הזאת או דומות לה. זה לא מבטיח כלום, אבל יש סיכוי שבאיזו מדינה על פני כדור הארץ יש מחקר על המוטציה הגנטית שלהם וזה יכול להציל את חייהם".

 

רכישה במיליארד דולר

 

לבדיקת פאונדיישן וואן (FoundationOne), חלק מחוד החנית של הרפואה המותאמת אישית, משויך מאגר פרופילים גנומיים הגדול בעולם של מטופלי סרט. המאגר הייחודי, לצד התיקוף המדעי של הבדיקה, הפכו אותה למובילה, וזו המספקת כיום את המיפוי המקיף והמדויק ביותר על הפרופיל הגנומי של תאי הסרטן. בכך מסייעת הבדיקה לרופאים לבחור מבין כלל הטיפולים האפשריים את הטיפול היעיל ביותר נגד הסרטן הספציפי שזוהה בבדיקה, ולהתאימו למטופל. הבדיקה גם מאפשרת לרופאים להתקשר עם רופאים מארצות־הברית שלהם יש ניסיון בטיפול בחולים עם מאפייני סרטן דומים. החברה שמספקת את הבדיקה, פאונדיישן מדיסין, נרכשה לפני כשנה במיליארד דולר על ידי חברת הביוטכנולוגיה הענקית רוש.

 

העניין הוא שנכון להיום הבדיקה לא נכללת בסל הבריאות וניתן לקבל את השירות באמצעות חברות הביטוח הפרטיות, או לקבל החזר חלקי דרך הביטוח המשלים של קופת חולים כללית. המחיר אינו עניין של מה בכך, מה שעלול להעמיק את הפער בין בריאותם של עניים לבריאותם של עשירים. "זו בדיקה יקרה", מודה רבקה. "מצד שני, כשהאוטו מתקלקל אנחנו לא מוציאים אלפי שקלים על כל מיני דברים כדי לתקן אותו? גם כאן. אני לא יודעת אם יש לכל אחד את התקציב, אבל אני יכולה לומר מה זה עשה לי".

 

להתקדמות האדירה של המחקר יש גם זווית ישראלית. ד"ר דורון ליפסון מהטכניון, שמשמש כסגן נשיא של יחידת הביואינפורמטיקה בחברת פאונדיישן מדיסין. ליפסון, בעל תואר דוקטור בביו־אינפורמטיקה מהטכניון, רשם עד כה יותר מ־15 פטנטים ונחשב לאחד המובילים בתחומו בעולם. "המטרה של החברה היא לקחת תוצאות של מחקר עם תובנות של איך מוטציות ספציפיות משפיעות על אפקטיביות של גידולים שונים ותרופות ממוקדות מטרה, ולהפוך את האינפורמציה לנגישה לחולים", הוא מסביר. "בסרטן, הצורה והסיבות שונות ממחלה למחלה, וכדי לטפל בגידול באופן ספציפי צריכים להבין מה הגורמים. אפילו בחולה אחד יכולים להיות שני גידולים או יותר עם מאפיינים שונים".

 

איפה אנחנו עומדים היום?

 

"פיתחנו כמה מוצרים. הראשון הוא מדידת השינויים הגנטיים בגידול. זה מותאם לגידולים מוצקים — שד, ריאה ועוד. המוצר השני מתאים יותר לסרטני דם. ועכשיו הוצאנו מוצר שלישי, שמשתמש בבדיקת דם כדי לקבל אינפורמציה על הגידול. זה תחום מאוד חדש, כי בדיקת דם הרבה יותר קל לקחת מאשר ביופסיה, אבל מצד שני יותר מסובך למצוא כך את כל המוטציות".

 

עדות למהלך הדרמטי אפשר למצוא בהשקעה האדירה של הממשל האמריקאי בתחום, כולל במחקר של ד"ר ליפסון וחבריו. נשיא ארצות־הברית ברק אובמה הכריז זה מכבר על פרויקט שאפתני: לנצח את הסרטן בתוך חמש שנים, באמצעות פיצוח הקוד הגנטי של כל הגידולים. באחד הנאומים הראשונים שלו בנושא הרפואה המדויקת, הוא הציג חולה סיסטיק פיברוזיס שחי בזכות תרופה שהותאמה למוטציה שגרמה לו למחלה.

 

בשלב זה, מכיל המאגר של פאונדיישן מדיסין נתונים על יותר מ־80 אלף חולים, והמספר גדל במהירות בזכות שיתוף הפעולה עם הממשל האמריקני. "אנחנו מנסים ליצור נגישות למידע עבור התחום כולו", אומר ד"ר ליפסון. המשמעות לנגישות הזאת, היא שחולה יוכל לעשות בדיקה ואז הרופא שלו יוכל לבדוק האם יש חולים נוספים שסובלים מאותן מוטציות, וכיצד והיכן הם טופלו. "המטרה היא להפוך את כל סוגי הסרטן למחלה כרונית ולא קטלנית", הוא אומר. "היום יש כבר לא מעט מצבים שזה כך, אבל יש לצערנו גם הרבה מקרים שלא. ככל שמוצאים יותר מנגנונים, כך מוצאים מגוון רחב יותר של כלים לחסום את הגידול".

 

עם התקדמות המחקרים והרפואה, אפשר כבר לדמיין את השלב הבא, שהוא כמעט מדע בדיוני: לא עוד המתנה להתפרצות המחלה, אלא אפשרות למנוע אותה מראש. "יש מצב שבו אפשר יהיה להתאים טיפול ספציפית לאדם, ולא רק לגידול", רומז ד"ר ליפסון למחקרים שנעשים כיום ברחבי העולם. "זה בדיוק העניין של חיסונים שמותאמים לגידולים ספציפיים ומונעים אותם. כרגע זה בשלב מחקרי מוקדם מאוד".

 

כאן נכנס לתמונה שוב האלמנט הכלכלי. העלויות הגבוהות של המחקרים ושל פיתוח התרופות עשויות להעלות משמעותית את מחיר הטיפול ושוב – להגדיל את יכולת ההישרדות של חולים עשירים לעומת עניים. "בסופו של דבר הצד הכלכלי משחק תפקיד", מודה ד"ר ליפסון. "צריך לפתח את הייצור והמנגנון ואת ההתאמה שגם תהיה הגיונית כלכלית לחולים ולמשק כולו".

 

בדיקות דומות, גם אם מקיפות פחות, נערכות גם בישראל. במרכז הרפואי שיבא, למשל, ניתן לקבל בדיקת ריצוף של 22 גנים באמצעות טופס 17 מקופת החולים. "יש גם פאנל רחב יותר של גנים שנעשה בשיבא על ידי המרכז לחקר הסרטן", אומרת פרופ' איריס ברשק, מנהלת המכון הפתולוגי בשיבא. "חשוב להדגיש, בהיבטים של רפואה מותאמת אישית, שהטיפול של האונקולוגיה נשען על בדיקה של סמנים מולקולריים שעושים בעיקר בפתולוגיה ברקמה. יש פה קבוצת עבודה אינטרסדיסיפלינרית, ואצלנו למשל יש פורום של רפואה מותאמת אישית שמובל על ידי פרופ' גידי רכבי ואחרים. הרעיון הוא לדון גם בבדיקות ממקורות אחרים, כדי להתאים את הטיפול הכי טוב לחולה".

 

על השאלה כמה מהגידולים הם תוצאה של שינויים גנטיים אין תשובה חד־משמעית. פרופ' פרץ מעריכה שמדובר ביותר מ־50 אחוז מסוגי הסרטן. "ועדיין", היא אומרת, "התרופות המותאמות אישית לא מחליפות לחלוטין את הכימותרפיה. בחלק מהמקרים התרופות האלה פעילות רק בחיבור עם כימותרפיה, ובאופן כללי בדרך כלל משלבים כמה טיפולים". •