"זה נשמע כמו אגדה שמספרים לחולים כדי לתת להם תקווה, אבל זו האמת. חולים בסרטן כליה גרורתי, שחיים כבר שלוש שנים. אחרי שקיבלו כמה טיפולים שנכשלו, אחרי שכבר כולם התייאשו, הם עדיין כאן. זו באמת מהפכה ואני גאה בזה שיש לי חלק בה".

ד"ר ויקטוריה ניימן, מנהלת מחלקת האשפוז במכון לאונקולוגיה במרכז דוידוף, במרכז הרפואי בילינסון, לא מגזימה ולא נזקקת להתרגשות מזויפת. המהפכה שעליה היא מדברת – שילוב בין תרופות אימונותרפיות. "אנחנו בעצם מגייסים את המערכת החיסונית של האדם, כדי להפעיל אותה מחדש", היא מסבירה. "למה שילוב? כי יש מנגנונים שונים, וכמה שנצליח לחסום יותר דרכים של הסרטן, כך נפיק יותר תועלת".

הטיפולים האימונותרפיים עומדים כיום בחזית המלחמה בסרטן, בתחילה במלנומה גרורתית ובהמשך גם בסרטן הכליה, בסרטן ריאות ועוד. אם עד לאחרונה הכרנו את הפמברוליזומאב (קיטרודה) ואת ניבולומאב (אופדיבו), שפעלו לבדן – כל אחת בדרכה – בשנים האחרונות גילו המחקרים כי שילוב בין תרופות אימונולוגיות כמו אופדיבו ואיפילימומאב (ירבוי), שתיהן של חברת בי.אם.אס (BMS), משיגות תוצאות טובות יותר באופן משמעותי במלנומה. כעת מתברר כי השילוב הזה יעיל גם בסוגים אחרים של סרטן, ובמינונים שונים גם איכות החיים משתפרת באופן משמעותי לעומת הטיפול המקובל וכימותרפיה.

לגייס את מערכת החיסון

אלעד, בן 42 ממרכז הארץ, מרגיש כאילו זכה בלוטו. "גילו אצלי מלנומה לפני כשלוש שנים", הוא אומר. "חתיכת סיפור, עם גרורות והכל. אחרי ניסיונות עם כימותרפיה ועוד, עברתי לטיפול בתרופות אימונותרפיות והמצב שלי השתפר משמעותית – סימני המחלה הצטמצמו משמעותית, ובעצם חזרתי לחיים".

איך זה בעצם עובד? "במשלב של אימונותרפיה עם אימונותרפיה, הכוונה לשתי אסטרטגיות שרותמות את מערכת החיסון לטיפול בסרטן", מסביר פרופ' גל מרקל, אונקולוג בכיר ומנהל מדעי במכון אלה למלבאום לאינומו-אונקולוגיה ומלנומה במרכז הרפואי שיבא בתל השומר. "למערכת החיסון יש יכולת מולדת מובנית לזהות ולהשמיד תאים סרטניים שנוצרים בגוף כל הזמן, אצל כל אחד מאיתנו. עד לעשור הנוכחי המחשבה המובילה הייתה שהסרטן מתפתח בגלל חולשה של מערכת החיסון, וכל הטיפולים התמקדו בניסיונות לחזק או לשפעל את מערכת החיסון. כלומר, להפעיל אותה בצורה אגרסיבית. אבל התברר שהסרטן מתגבר על מערכת החיסון באמצעות שלל מנגנונים. לכן, האסטרטגיה צריכה להיות אחרת – גם להפעיל את מערכת החיסון, וגם לנטרל את מנגנוני ההגנה שהגידול יוצר, ו/או לתכנת מחדש את מערכת החיסון שתוכל לשחזר את היכולת שלה לעשות את העבודה".

פרופ' גל מרקל

במקרה של מלנומה, מסביר פרופ' מרקל, מדובר בשתי תרופות מאושרות FDA, בנפרד וכקומבינציה, למלנומה וגם לסרטן כליה. בישראל התרופה נמצאת בסל רק למלנומה. לדבריו, תרופות כמו אופדיבו או קיטרודה "פועלות על ברקס טבעי של מערכת החיסון – PD1 – חלבון שעליו תופס הסרטן טרמפ ובאמצעותו משתק את המערכת. התרופות הללו, כמו גם Atezolizumab (טסנטריק) ואחרות, תוקפות את החלבון הזה. תרופה כמו איפילימומאב (ירבוי), תורמת להתפתחות של התגובה החיסונית מלכתחילה. במידה מסוימת מערכת החיסון זה צבא, והחיילים שלה הם תאי T, וירבוי משפרת את הפעילות של יצירת צבא מגוון של התאים במערכת החיסון".

את השילוב בין התרופות, מסביר פרופ' מרקל, נותנים במצב שבו "הסוסים כבר יצאו מהאורווה", כדבריו. כלומר, במצב שבו המלנומה כבר שלחה גרורות למקומות שונים בגוף. מה שנקרא שלב 3 ו-4 של המחלה. התוצאות האחרונות מלמדות שהמחלה נסוגה בכ־60% מהחולים שקיבלו את שתי התרופות יחדיו.

מה משמעות המילה נסיגה?

"שאובייקטיבית, חל קיטון של שלושים אחוז ומעלה בנפח המחלה".

על פי נתוני מכון המחקר הבינלאומי לסרטן, גידולים בכליה גובים מדי שנה את חייהם של כ-143 אלף בני אדם ברחבי העולם. זהו הגידול החמישי הנפוץ ביותר בקרב גברים והשביעי בקרב נשים. בישראל מאובחנים מידי שנה כ-900 חולים חדשים, 150 מתוכם עם סרטן כליה גרורתי.

במחקר בהשתתפות כ־1,000 חולים, ועדכון של תוצאותיו פורסם לאחרונה, נבדק השילוב של אופדיבו וירבוי אל מול סוניטיניב (סוטנט), תרופה ביולוגית שהוכחה עד לאחרונה כטיפול הבחירה בקו ראשון. כעבור 18 חודשים של מעקב – כלומר שנה וחצי – שרדו 75 אחוזים מהחולים, לעומת 60 אחוז שקיבלו את הטיפול הסטנדרטי.

נוסף על כך, 42% ממטופלי הקומבינציה האימונותרפית הגיבו לטיפול, לעומת 27% ממקבלי הטיפול הביולוגי הרגיל. מקרב המטופלים אשר מוגדרים במצב בינוני עד גרוע, הטיפול האימונותרפי הוריד דרמטית את סיכויהם למות מהמחלה – ב־37%.

זאת ועוד: בקרב 9% ממקבלי הקומבינציה הגידול נעלם לחלוטין, לעומת 1% בקרב אלה שטופלו בתרופה הביולוגית. כמו כן, בקרב 32% מהמטופלים הגידול הסרטני התכווץ, ו-31% מהם הוגדרו במצב יציב, כלומר במצב בו הגידול לא מתכווץ אך גם מפסיק להתפשט. מנגד, בקרב 25% ממטופלי סוטנט התכווץ הגידול, ובקרב 45% מהם נרשמה יציבות של המחלה.

דרוש מעמד מיוחד

בטיפול המשלב האימונותרפי של אופדיבו וירבוי קיים בסל כבר למלנומה, ובשנה הקרובה הוא יוגש גם לסרטן כיליה, מעי וריאות. כל עוד אינו בסל, מחירו יקר וחולים רבים יתקשו לשלם אותו. חסרון נוסף, שאופייני כמובן לכל סוג טיפול, הוא תופעות הלוואי – אשר עדיין אינן מוכרות ושונות מאלה שלהן גורמת הכימותרפיה. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר במטופלים עם השילוב האימונותרפי היו בכבד, במערכת העיכול, ובעור. תופעות הלואי הנפוצות עם סוניטיניב היו יתר לחץ דם, עייפות ובמערכת העיכול.

בנוגע לסוגיה הראשונה, עולה תמיד שאלת ה"קוסט-אפקטיב", או העלות אל מול התועלת. אי אפשר להעריך את המחיר של יום חיים נוסף ובוודאי שלא שנים, עבור החולה ומשפחתו. מצד שני, מערכת הבריאות מתעדפת טיפולים ותרופות, ואז נשאלת השאלה האם התוספת של תקופת חיים קצרה יחסית שווה את המחיר שהמדינה משלמת. בהקשר הזה, בימים אלה ממש קמה ועדת דורפמן, שדנה בשאלת התרופות מצילות או מאריכות החיים.

בין היתר, נשקלת האפשרות שתרופות שכאלה יקבלו מעמד מיוחד ויוכנסו למסגרת קופות החולים, כך ש-80 אחוז מאזרחי ישראל יוכלו לקבל אותן בחינם. כך, בפועל, ועדת הסל לא תצטרך לדון כלל בתרופות מצילות או מאריכות חיים. הוועדה צפויה להגיש את מסקנותיה בחודש אוגוסט.

בנוגע לחיסרון השני, מסביר פרופ' מרקל: "כל תרופה מסירה ברקס כלשהו, אז תחשוב שאתה מוריד מהאוטו שתי מערכות בלמים. רוב תופעות הלוואי קשורות בזה שתאי מערכת החיסון תוקפים לא רק את תאי הסרטן, אלא גם מקומות שהם לא אמורים לתקוף. זה מייצר מחלות מעי דלקתיות, שלשולים, פריחה בעור. רוב התופעות הללו הפיכות וקל לטפל בהן. ויש עוד נקודה: מחלה סוערת ואגרסיבית, דורשת טיפול אגרסיבי, ואין מחיר לחיים".

לדברי פרופ' מרקל, גם תופעות הלוואי הולכות ופוחתות. בדיוק בהקשר הזה, פורסם ב-ASCO מחקר הנוגע לאיכות החיים של המטופלים במשלב התרופות האימונותרפיות, "ועושה רושם שהצליחו לצמצם באופן דרמטי את תופעות הלוואי", אומר פרופ' מרקל.

במחקר שנמשך כשנתיים, במטופלים עם קרצינומה של תאי הכליה ברמת סיכון נמוכה עד בינונית, נמצא שיפור מובהק סטטיסטית בתסמינים הקשורים למחלה, ושיפור במדדי איכות החיים במהלך המחלה עם השילוב האימונותרפי, לעומת הטיפול בסוניטיניב. מטופלים עם השילוב התרופתי במינון מופחת, דווחו גם על כמות נמוכה יותר באופן מובהק של תסמיני סרטן כליה.

"התשלובת של אופדיבו וירבוי הראתה שיש לה יתרון משמעותי באיכות החיים", אומרת ד"ר אביבית פאר, רופאה בכירה במכון האונקולוגי ברמב"ם ומנהלת המחקרים הקליניים באונקולוגיה. "אנחנו מחלקים את החולים כסובלים ממאפייני מחלה טובים, גרועים ובינוניים. ל-80% יש מאפיינים בינוניים עד גרועים, ובחולים האלה יש יתרון מאוד משמעותי בהישרדות בטיפול באימונותרפיה משולבת, ויתרון משמעותי באיכות החיים ובשיפורה".

אגב סרטן כליה, מספרת ד"ר פאר, בכנס פורסמה עבודה בשם קורמינה, שמסקנותיה המהפכניות הן שאין בהכרח סיבה לכריתת כליה במחלה גרורתית בעידן של הטיפולים החדשים, הביולוגיים. "צריך לסייג", אומרת ד"ר פאר, "שזה לא בהכרח המסר עבור חולים שיש להם נפח מחלה קטן".

התרופות האימונותרפיות ניתנות בעירוי פעם בשבועיים, ולאחרונה התקבל אישור FDA לתת את העירוי רק פעם בחודש בכל סוגי הסרטן הרלוונטיים – מה שמשפר דרמטית את איכות החיים והנוחות של המטופלים, ומאפשר גם לרופא יותר גמישות.

"הסיבה לעירוי", מסביר פרופ' מרקל, "היא שזו לא מולקולה קטנה שיכולה לעבור דרך מערכת העיכול. אולי בעתיד אפשר יהיה לתת גם את הטיפולים האלה בזריקות פשוטות יותר".