מזל דגים
הייתם מאמינים שדגי זברה קטנטנים יהיו אחראים למה שעשויה להיות פריצת דרך בטיפול במחלה הניוונית וחשוכת המרפא ALS? • במעבדה שהיא מנהלת בערבה, מצאה הנוירוביולוגית ד"ר ניבה רוסק בלום שמצבם של הדגים השתפר ב–72% בעקבות טיפול בתרופה שפיתחה חברת נוירוסנס הישראלית • "בשנה הקרובה נתחיל בניסוי בבני אדם בארה"ב", מגלה אלון בן נון, מנכ"ל ומייסד החברה • פסים של תקווה
ד"ר ניבה רוסק בלום היא אישה למודת ניסיון בכל הקשור לאכזבות מדעיות. זו לא אשמתה, אלא אשמת מחלת ה־ALS חשוכת המרפא אותה היא חוקרת, זו שאפילו מיליוני אנשים שצילמו עצמם נשטפים בקרח מתוך דלי ו־100 מיליון דולר שגויסו ברחבי העולם לא יכלו לה. בחמש השנים האחרונות רוסק בלום הריצה מאות בדיקות של תרופות שונות שפותחו בשוק וקיוו להיות ה־תרופה שתרפא את ה־ALS, או לפחות תעכב משמעותית את הידרדרותה. היא עושה את זה במעבדה שהיא מנהלת במושב חצבה בערבה, ונעזרת בקולגות באורך 6 ס"מ עם גוף מפוספס הנקראים דגי זברה. מלבד היותם דיירים שכיחים באקווריומים ברחבי העולם, הזברות ביססו עצמם בשנים האחרונות כצעקה האחרונה בתחום הניסויים של תרופות. רוסק בלום נותנת את התרופות לדגי זברה חולי ALS שמתקשים לשחות ולבצע תמרוני זנב במים כי שריריהם נוונו, ומחכה לראות אם יכולת התנועה שלהם תשתפר.
"זה עניין של כמה ימים עד שמקבלים תוצאות סופיות בניסויים האלה", היא מספרת, "ובסוף התהליך אני מרימה טלפון לחברת התרופות או לחוקר שביקש שאבדוק את התרופה שפיתח, ומבשרת להם מה גילינו. סרקתי פה במעבדה המון חומרים שונים בתקווה שהם תרופה ל־ALS, ורובם ככולם לא עבדו ולא הביאו לעלייה בתנועתיות של הדגים החולים. היו מעט חומרים שכן שיפרו את התנועתיות, אבל עשו את אותו אפקט גם לדגים הבריאים, אז כנראה מדובר בחומר שממריץ רגעית את גוף הדגים, כמו קפאין על בני אדם, אבל לא מרפא ALS".
בסרטי מדע בדיוני רבים ישנה דמות דומה לרוסק בלום - מדענית עיקשת שמשוכנעת שתצליח להוכיח משהו מופרך, נכשלת שוב ושוב רק כדי לשוב למעבדה למחרת ולחדש את מאמציה. במקרה של המעבדה בחצבה, התפאורה המדברית יחד עם החממות שפרוסות סביב והרי מואב שניצבים ברקע, רק מוסיפים לאווירה הסיזיפית. אלא שהמדענית הקולנועית מצליחה מתישהו להגיע לפריצת הדרך המיוחלת, ובמקרה של רוסק בלום זה קרה רק לפני שנה. "קיבלתי תרופה מחברה בשם נוירוסנס ובדקתי אותה כמו תמיד", היא נזכרת, "וכשהגיעו התוצאות זה היה פשוט מטורף. בזמן שהתרופה הכי מוצלחת שבדקתי עד כה במעבדה השיגה בקושי 30% שיפור בתנועתיות של הדגים שחולים ב־ALS, התרופה הזו הביאה ל־72% שיפור, והדגים ממש חזרו לשחות במרץ". רוסק בלום הרימה את הטלפון, ובצידו השני של הקו חיכה במתח אלון בן נון, המנכ"ל והמייסד של נוירוסנס. בן נון (39) מגיע מרקע של הנדסת תעשייה וניהול ומינהל עסקים. הוא עבד בעבר בחברות טבע ופריגו בפרויקטים של פיתוח תרופות, ולאחר מכן הקים חברת ייעוץ שליוותה עשרות חברות ביו־טק קטנות ובינוניות שמפתחות תרופות.
"זה היה בשעות אחר הצהריים, וכששמעתי את הקול שלה קלטתי שהיא מחויכת", משחזר בן נון. "היא שאלה אותי אם אני יושב, ואמרתי לה, 'יאללה ניבה, דברי כבר'. היא אמרה לי: 'זו אראלה ממפעל הפיס מתקשרת, אתה לא מאמין איזה תוצאות קיבלתי'. ציפינו אמנם שתהיה הצלחה, ועדיין - לשמוע את זה רשמית זה משהו אחר".
המחלה של הוקינג
ALS גורמת לניוון של תאי העצב שאמורים להעביר את הפקודה מהמוח לאיברי הגוף השונים. היא תוקפת אחד מכל 10,000 אנשים בעולם ומתפרצת לרוב בסביבות גיל 40. בישראל ישנם בכל רגע נתון 700־600 חולי ALS. רוב החולים מתים 3־5 שנים מרגע גילוי המחלה, לרוב כתוצאה מניוון שרירי מערכת הנשימה. עם זאת, יכולתם הקוגניטיבית של החולים אינה נפגעת בשום שלב, מה שהופך את ה־ALS לאכזרית במיוחד, כי עד הרגע האחרון החולה מודע לחלוטין למצבו.
90% מהחולים בעולם נושאים עימם מוטציה גנטית מלידה שגורמת להם לחלות ב־ALS, ואילו 10% הנותרים מקבלים את המוטציה "בירושה" מהורה חולה. אין בשוק כיום שום תרופה למחלה, אלא רק שתי תרופות שיודעות לעכב מעט את הידרדרותה: רילוזול, שמתאימה לכ־70% מהחולים ובכוחה להאריך את חיי החולה ב־2־3 חודשים בלבד; ורדיקבה, שמתאימה ל־18% בלבד מהחולים ויודעת להאט את הידרדרות המחלה בשיעור של 30%. רילוזול נכללת בסל התרופות הישראלי ורדיקבה לא, כשמי שמעוניין לקבל אותה ייאלץ לשלם סכום שנתי של כמעט 150,000 דולר.
המודעות ל־ALS קיבלה בשנים האחרונות רוח גבית בזכות שני דברים עיקריים: העובדה שהאסטרופיזיקאי המפורסם סטיבן הוקינג היה חולה במחלה עד שנפטר במארס השנה, וקמפיין אתגר דלי הקרח שכבש את הרשתות החברתיות בקיץ 2014 והעלה משמעותית את המודעות העולמית למחלה ואת היקף התרומות לטובת מחקר בנושא (100 מיליון דולר במהלך הקמפיין, לעומת 2.8 מיליון בתקופה המקבילה ב־2013).
"היו מספר קרנות שנפתחו בעקבות הקמפיין, שנועדו לממן מחקר של ALS, ונוסד מסד ענק עולמי ופתוח לכל של די־אן־איי של חולים", מספרת רוסק בלום. גם המעבדה שלה בחצבה - שהיא חלק ממרכז מדע ים המלח והערבה, שפועל תחת החסות האקדמית של אוניברסיטת בן־גוריון ובתמיכת משרד המדע - הושפעה לטובה מהבאזז.
המחקר העולמי על המחלה, כמו גם לגבי מחלות אחרות שטרם נמצאה להן תרופה, מתחלק לשני סוגים: מחקר בסיסי, שהוא מחקר אקדמי שמחפש להבין לעומק את המחלה, סיבותיה ומאפייניה, ובמקרה של רוסק בלום, דוקטור לנוירוביולוגיה ממכון ויצמן, היא מתמקדת בתפקוד המערכת החיסונית בגופם של החולים (מסתבר שהיא מחמירה את המצב ולא עוזרת, בגדול); ומחקר יישומי, כלומר מחקרים שמבצעות בעיקר חברות התרופות וחוקרים אחרים במטרה למצוא תרופה. במעבדה בחצבה מתקיימים שני הסוגים, כשבמקביל למחקר הפרטי שלה, רוסק בלום מקבלת גם תרופות שפותחו על ידי גורמים אחרים ובודקת את יעילותן על דגי הזברה שלה.
אין מספיק חולים
"כשהתחלנו לעבוד עם הדגים, קודם כל היינו צריכים ליצור מוטציה של חלקם, כלומר לגרום להם לחלות ב־ALS", היא מסבירה. היא לקחה גן בשם SOD1, שקיים בגוף של כל יצור בעל חוליות והוא זה שגורם ל־ALS, והזריקה אותו לתוך עוברים פצפונים של דגי זברה, דקות אחרי שאלה הופרו. בתוך שלושה ימים העובר בגר לכדי דג חולה, ומאחר שהתהליך הזה בוצע על כמה עוברים - הם התרבו ויצרו כמה מאות דגי זברה חולי ALS.
למה בעצם לא עשית את כל זה עם עכבר או יונק אחר? הם יותר דומים לנו מאשר דגים באורך 6 ס"מ.
"לדגי הזברה, על אף השוני הוויזואלי, יש דמיון גנטי של 70% עם בני האדם. לעכברים וחולדות יש אמנם דמיון מעט גדול יותר, כ־80%, אבל בשנים האחרונות ישנה ירידה הדרגתית בהיקף השימוש בהם בניסויים רפואיים משתי סיבות - העלייה במודעות לזכויות בעלי חיים ולחץ של ארגונים בעולם להפחית ניסויים ביונקים, ובעיקר אלמנט המהירות. בזמן שלעכבר לוקח 10 חודשים לפתח ALS מהרגע שמזריקים לו את הגן SOD1, לדגי זברה זה לוקח שישה ימים בלבד. דג הזברה הוא החיה בעלת הדמיון הגנטי הגבוה ביותר לבני אדם, שאיננה יונק. יש להם מוח ממש דומה לשלנו, חוט שדרה כמו שלנו, ואפילו הוורידים שלהם במוח מצופים באותה כמות של שכבות כמו אצל בני אדם. הם משמשים גם למחקרי אפילפסיה, סרטן, סוכרת ועוד, כשברחבי העולם יש מאות מעבדות שמחזיקות בדגי זברה, ובארץ יש 12 מעבדות כאלה בסך הכל".
לתרופה של נוירוסנס קוראים PrimeC, כשהפריים, "ראשוני" באנגלית, הוא מחווה לשי ראשוני, חולה ALS ישראלי שהיה פעיל למען מציאת תרופה ונפטר במאי האחרון. בן נון, מנכ"ל נוירוסנס, יודע שעם כל הכבוד ל־72 אחוזי ההצלחה שהמוצר שלו רשם בגזרת שיפור התנועה של דגי זברה חולים, זה עדיין לא הדבר האמיתי. במחצית השנייה של 2019 מתכוונת החברה של בן נון להתקדם לשלב הבא בחייה של תרופה - לנסות אותה על חולי ALS אנושיים בארה"ב.
למה בעצם לא בישראל?
בן נון: "כי אנחנו צריכים לפחות 100 חולים שעברו פחות משנתיים מאז שהם אובחנו, ואין מספיק כאלה מתוך 600־700 חולי ה־ALS שיש לנו בארץ. אני מעריך שהתוצאות הסופיות של הניסוי יגיעו בעוד שנה וחצי עד שנתיים, ואם הן יהיו טובות נגיש את התרופה ל־FDA (מינהל התרופות והמזון) האמריקאי".
ממה התרופה שלכם עשויה?
"אני לא רוצה לפרט את הרכיבים המדויקים. אני כן יכול לומר שאת ה־API שלנו (החומר הפעיל בתרופה, ע"מ) אפשר למצוא בתרופות אחרות שכבר קיימות בשוק, כשהייחוד בתרופה שלנו הוא השילוב בין שני החומרים שמרכיבים את ה־API ובין הפורמולציה (שאר החומרים בתרופה שגורמים לה להתפרק בגוף, ע"מ).
זו תרופה שבכוחה לרפא ALS, או רק לעכב ולעצור את הידרדרות המחלה?
"בניסוי שערכנו על הדגים התרופה בהחלט שיפרה את התנועתיות שלהם ולא רק בלמה את ההידרדרות, אבל קשה מאוד להסיק מזה אם גם במקרה של בני אדם זה מה שיקרה. זה תלוי באיזה חולה מדובר ועד כמה המחלה מתקדמת בגופו. אני מאמין שבמקרה של חולים בתחילת המחלה, התרופה שלנו עשויה להחזיר אותם לתפקוד מלא, אבל לא מאמין שנוכל להשיב חולים מתקדמים לתפקוד מלא, אלא רק לעכב את ההידרדרות במצבם. חשוב לציין שבניסוי על הדגים לא הסתפקנו בלראות שיפור ניכר בתנועתיות שלהם, אלא גם בדקנו את מבנה העצבים שלהם וראינו שמבנה העצבים של הדגים החולים השתנה בעקבות מתן התרופה, והפך דומה יותר למבנה עצב של דג בריא".
כמה כסף השקעתם בפיתוח התרופה וכמה היא תעלה בסוף, אם היא אכן תתגלה כאפקטיבית?
"הפיתוח יעלה 15־20 מיליון דולר מהרגע שהתחלנו לעבוד על זה ועד שהיא תגיע לשוק. זה סכום שנחשב יחסית נמוך לעומת הפיתוח של תרופות אחרות כי אנחנו משתמשים, כאמור, בחומרים שכבר קיימים בתרופות אחרות. לגבי המחיר הסופי שלה, אני מאמין שזה לא יגיע לסכומים מטורפים, לא ברמה של מאות אלפי דולרים בשנה. בסופו של דבר אנחנו חברה עסקית כמובן, אבל גם אכפת לנו מהחולים".
מונולוג של חולה ALS: "הידיעה שמחפשים תרופה עוזרת לשמור על אופטימיות"
אורן בן־ישראל (52), תושב טבעון, הוא מהנדס מזון בתעשיית העוגות. במאי האחרון הוא שם לב שהמשקלים שהוא מצליח להרים ולדחוק בחדר הכושר יורדים בהדרגה, אבל לא ייחס לזה חשיבות. חודש לאחר מכן הוא היה בטוקיו בנסיעת עבודה ויצא להליכת בוקר של 20 ק"מ. למחרת הוא חש תשישות גדולה והתקשה ללכת, אבל הניח שהסיבה היא שהגזים בהליכה. ביולי הוא היה בסין והתקשה לפתוח פקקים של בקבוקי מים, אבל אמר לעצמו שהם בטח סוגרים אותם חזק יותר, אבל אז גם התחיל לצלוע באופן מסתורי. כשחזר לארץ הוא הלך להיבדק אצל נוירולוגית, וזו שלחה אותו מיד לחדר מיון. כעבור כמה שבועות הוא אובחן רשמית כחולה ALS.
"הייתי בהכחשה מוחלטת", הוא מבין בדיעבד, "וחשוב לי לומר לאנשים שיש למחלה הזו סימנים מקדימים, וחשוב לא להתכחש להם. בנוסף, תהליך האבחון לוקח זמן ולכן חשוב להיות ערני, ואם התחלת כבר אבחון – להסתער על כל תור שייתנו לך. אני לקחתי תור באשדוד ב־2 בלילה למרות שאני גר בצפון, רק כדי לקבל תשובות כמה שיותר מהר.
"מאז שאובחנתי באוגוסט אני חווה הידרדרות. זה התחיל בהליכה איטית, אחר כך עברתי להיעזר במקל, ודי מהר עברתי להליכון ומשם לכיסא גלגלים. אני לא מצליח לחתוך אוכל בסכין, אבל כן יכול לסמס עדיין. אני עדיין יכול לדבר אבל הדיבור שלי איטי יותר, ולפעמים לא לגמרי ברור.
"הגישה שלי היא שכנראה לא נשארו לי הרבה שנים לחיות, ולכן בזמן שנשאר לי אעשה כל מה שאני אוהב, ומאז אוגוסט נסעתי כבר שלוש פעמים לחו"ל. דבר נוסף שעוזר לשמור על אופטימיות זו הידיעה שחברות רבות מבצעות מחקר כדי למצוא תרופה. עד לפני כמה שנים גם איידס היה גזר דין מוות מוחלט, והיום יש תרופות שעוזרות לחולי איידס לחיות חיים איכותיים וטובים".